整理：晨希

来源：肿瘤资讯

不宜用顺铂的局部晚期和转移性尿路上皮癌患者的一线化疗效果反应时间短、生存差、毒性高。本研究评价抗PD-L1的atezolizumab的疗效，发现Atezolizumab显示出令人鼓舞的持续反应率、生存结果和耐受性。

引言

尿路上皮癌是一种侵袭性恶性肿瘤，每年全球死亡人数为人，转移患者的5年生存率大约为5%。以顺铂为基础的一线标准化疗，带来总的生存获益，然而有2/3的患者因PS评分低或有合并症（如肾功能不全）不能予顺铂治疗。替代治疗包括含卡铂的联合化疗和单药化疗，但总生存受到影响。在临床实践中，许多患者未接受全身化疗，仅给予支持治疗。所以需要在顺铂不耐受的患者中，探索更加有效且能耐受的治疗方法。

Atezolizumab是一种人源化修饰的免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以抑PD-L1结合到PD-1和B7-1受体上，从而恢复抗肿瘤T细胞的活性、重新恢复受抑制的免疫细胞功能。Atezolizumab在一些肿瘤（局部晚期或转移性尿路上皮癌）中显示出疗效，在安全性上，耐受良好。在IMvigor队列中以顺铂为基础的治疗中或后进展的患者，atezolizumab显示出显著的临床获益，加快了监管部门的批准进度，同时发现了与治疗反应相关的生物标记物。本文作者呈现了一线顺铂不适宜的IMvigor队列研究中的临床数据，也是第一个抗PD-L1/PD-1检查点抑制剂运用于这种情况的报告。同时探索性分析，验证与临床结局相关的生物标记物。

研究设计和患者

IMvigor是针对atezolizumab治疗转移性尿道上皮癌疗效和安全性的多中心、单臂、2期研究。在来自北美和欧洲七个国家的的47个医疗科研中心和社区肿瘤机构开展。队列1招募的是不能手术、局部晚期或转移性尿路上皮癌（肾盂、输尿管、膀胱或尿道）患者，经RECIST1.1版评估可测量病灶，ECOGPS评分小于等于2分，有可供PD-L1检测的肿瘤样本。如果治疗和复发间有12个月以上的时间，允许新辅助或辅助化疗或放疗。有下列条件之一或以上者不宜予顺铂：肾小球滤过率大于30mL/min，小于60mL/min,2度或以上的听力丧失或外周神经病变、ECOGPS评分为2分。队列2招募的是既往未接受过含顺铂的化疗。

方法

患者接受每21天静脉mgatezolizumab，直至出现不可接受的毒性或由研究者评估的影像学进展。允许剂量中断，但不允许减量。患者在基线、头12个月的每9周、12个月后每12周接受反应评价，直至疾病进展、退组或死亡;由当地的研究者作评估，再由中心独立的设备(BioClinica,Princeton,NJ,USA)审核。评估内容包括测量肿瘤负荷大小，最长径线之和随着时间的变化。此外研究者和资助者对由人口统计学和基线特征定义的关键亚组进行客观反应的评估。安全性由国立癌症研究院定义的不良事件标准4.0版评估。我们收集标本库肿瘤组织进行标记物检测。我么使用VENTANASP免疫组化试剂盒(VentanaMedicalSystems,Tucson,AZ,USA)由中心实验室对肿瘤侵润免疫细胞（IC）统一进行前瞻性PD-L1表达的评估。评分标准为：IC上PD-L1表达1%为IC0；IC上PD-L1表达≥1%和5%为IC1；IC上PD-L1表达≥5%为IC2/3。患者、研究者和资助者对PD-L1状态均不知情。我们用基于FoundationOneDNA的(FoundationMedicine,Cambridge,MA,USA)评价体突变和肿瘤突变负荷。微卫星状况由第二代测序评分(FoundationMedicine,Cambridge,MA,USA).统一确定。基因表达有T效应基因印迹（由CD8A,GZMA,GZMB,PRF1,INFG和TBX21组成），使用TheCancerGenomeAtlas18(TCGA)分类法进行亚组分型。

结局

主要研究终点是经RECIST1.1版评价的客观反应率，基于PD-L1水平的亚组和所有患者的客观反应率。次要终点包括研究者评价的客观反应率；由独立审核和研究者根据RECIST1.1版评价的反应时间和无进展生存；总生存。如没有特指，报告的RECIST结果是独立审核。探索性分析包括反应和生存相关的生物标记物。

统计分析

本IMvigor队列研究原计划纳入的不适宜顺铂化疗的患者人数为30例。结果计划修订后样本量增加至例。决定样本量的大小是根据IC2/3的比重为30%的假设。95%的CI是根据客观反应率为40%的假设，计算结果为22.7-59.4，有98%的效能可以检测出客观反应率从10%至40%，增加了30%。我们在最后1例入组化患者至少有6个月的随访时，作初始疗效分析（截止时间年9月14日）。在数据截止时（年5月5日），患者有24周及以上随访时间时，作期中疗效分析。比较三个亚组(PD-L1IC1/2/3)与客观反应率为10%的对照组间主要研究终点采用分层固定序列检测方法。我们用SAS9.4版软件作分析。本研究在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT08652。

结果

年6月9日至年3月30日，我们筛查了例患者，入组例；入组的4例患者接下来不符合入组标准，没有接受atezolizumab研究药物（图1）.例患者接受了一剂及以上的atezolizumab。（86%）患者中断治疗，原因既有疾病进展（n=77）、患者退组（n=12）、不良事件（n=11）或其他原因（n=2）。数据截止时（中位随访时间为17.2个月，0.2-23.5月），25（21%）的患者接受治疗超过52周，17（14%）的患者仍然在治疗中。中位治疗时间为15周（范围0-周）。例接受atezolizumab中有83（70%）例因为肾功能损害，不适宜顺铂化疗（表1）PS评分低和实质脏器转移是预测转移性尿路上皮癌的独立预后不良因素。

例中有66例（55%）患者有一个Bajorin危险因素，18（15%）有两个Bajorin危险因素。（87%）例患者有并发症。PD-L1亚组分布与之前研究相匹配。原设计的主要疗效分析是基于患者至少有6个月的随访时间。在中位随访时间为8.5个月（0.2-14.3）时，分层检测在IC2/3亚组（客观反应率为22%，95%CI9-40）与预先估计10%的客观反应率，未达到统计学差异，未作进一步的统计学检测。但是在17.2月的中位随访时间后，所有患者的客观反应率为23%(95%CI16–31;表2)，95%CI下限超过了10%。而且更新后的PD-L1亚组客观反应率在IC2/3组升至28%(14–47)，IC1/2/3亚组为24%，IC1组为21%(95%CI10–35)，IC0组为21%(95%CI9–36)。11（9%）的患者有完全反应（表2）。研究者和独立审核评价的一致性超过90%。

出现第一次反应的中位时间为2.1个月（范围1.8-10.5），但也可见迟发反应（有2例在6个月后出现，图2）。无论是所有患者还是预先界定的亚组，中位反应时间还未达到（范围3.7-21.0+），27个反应中有19个（70%）仍在继续。所有患者中位无进展生存时间为2.7个月（95%CI

2.1–4.2），IC2/3组为4.1个月（2.3-11.8），IC1组为2.1个月（2.1-5.4），IC0组为2.6个月（2.1-5.7）。所有患者的临床获益率为30%（22-39）。所有患者的中位总生存为15.9个月（95%CI

10.4个月至不可预估），IC2/3组为12.3个月（6.0个月至不可预估），IC0/1组为19.1个月（9.8个月至不可预估）（图3）。所有患者12个月的生存率为57%(95%CI48–66)。

所有的临床亚组都有对atezolizumab治疗反应（表3）.33例上尿道原发肿瘤患者（肾盂或输尿管）中有13例(39%[95%CI23–58])可见客观反应。较低反应率的亚组（如25例有肝转移的患者中2例[8%]）仍然有持续反应，亚组的中位反应时间仍未达到。Bajorin危险因素似乎有预后提示意义。无危险因素患者的中位生存时间未达到，有一个危险因素的亚组为13.4个月（有脏器转移或ECOGPS2），有2个危险因素的亚组为6.2个月。有肝脏转移的患者中位生存时间为5.5个月。80岁或以上的患者（n=25）中位生存时间为14.8个月，有肾功能损害的(n=83)组中位生存时间为14.1个月。稳定状态的患者中位生存时间为19.1个月。上尿道原发肿瘤的中位生存未达到。为研究这些患者生存改善的可能根源，我们评价基线协变量，包括转移的解剖位置、肿瘤突变负荷、效应T细胞基因表达、TCGA亚型和基线肿瘤负荷，但是我们在上尿道和下尿道疾病两组间未发现显著差异。在上尿道原发肿瘤的患者中只有2例可见微卫星不稳定（2例下尿道原发肿瘤），提示这个因素不是初始决定者。

未预先设定的探索性生物标记物评价包括个体化基因和基因组表达，根据TCGA分组的亚型和突变负荷定量。总的来说，分析的个样本中有72个（61%）来自原发肿瘤，47个（39%）来自转移肿瘤。所有亚组可见反应，在luminalII组中最常见（表4）。肿瘤突变负荷在反应组比无反应组显著高，在TCGA亚组和PD-L1亚组中这种关系都是一致的（表4）。突变负荷也与总生存相关；有最高突变负荷的患者（百分位区间4）比百分位1-3组有更显著长的生存（图4）。(96%)患者有不良事件发生，79(66%)患者有治疗相关事件发生(表4).。所有PD-L1亚组间安全性无差异。10%或以上的患者发生的治疗相关不良事件（任何程度）有疲乏、腹泻和皮肤瘙痒。19（16%）例患者发生3度或4度的治疗相关事件，以疲乏（4例[3%]）、丙氨酸氨基转移酶升高4例（[3%]）、天冬氨酸转氨酶升高(3例[3%])最常见。4例患者有5度不良事件，研究者认定一例5度不良事件与治疗相关（一例发生原因不明的败血症）。

总而言之，41（34%）例患者因一个不良事件导致治疗中断，但没有哪个单一不良事件占主要地位，9例（8%）患者因事件导致治疗停止。多数治疗中断（77/）和死亡（52/59）是因疾病进展。14例（12%）患者报告有不同程度的免疫调节不良事件，8例(7%)的患者有3度或4度的不良事件，以皮疹（所有程度有4例[3%]，；3度或4度的1例[1%]）。没有患者接受全身非糖皮质激素免疫调节剂（如英夫利昔单抗、tocilizumab）的免疫调节事件治疗。36例患者接受糖皮质激素治疗。

随访期间，有25例患者接受方案后的治疗，即研究终止前，进展后的任何治疗（9例为IC0，12例为IC1,4例为IC2/3）。最常用的治疗为吉西他滨-卡铂（25例中有14例）。

讨论

在这项单臂、2期研究中，atezolizumab是第一个在未治疗、不适宜顺铂的转移性尿路上皮癌中有持续反应的抗PD-L1/PD-1药物。在所有PD-L1亚组中和均可见客观反应，发现有预后意义的亚组，相对之前化疗试验，有很高的完全反应率(CR)。经中位17.2个月的随访，所有患者或任何亚组的中位反应时间都未达到。尽管是一个单臂研究，在符合条件的患者中，观察到的中位总生存时间15.9个月，与一线吉西他滨和卡铂的9.3个月或者含顺铂化疗的（15.2-15.8个月）相比，仍然值得一提。更大规模的随机研究在支持这项2期研究发现，更有价值。

Atezolizumab有很好的耐受性。多数治疗相关的不良事件为1或2度。只需要全身用糖皮质激素就可控制免疫调节事件。安全性方面与之前atezolizumab在一些肿瘤的临床试验的结果一致，与细胞毒化疗比有优势。最大的优势在于化疗组有21%的治疗中断和很高比例的患者有血液毒性（如中性粒细胞减少），而本研究中只有8%的患者因为不良事件而中断治疗，无中性粒细胞减少的报道。而且在本队列中患者经过27或以上的周期治疗后，中位肾小球滤过率无减少（本研究中多数患者在基线都有肾功能损害）。本发现是一项与肾功能减少或单肾患者相关的研究，而这也是在上尿路疾病中常见的情况。

本研究中反应随着时间的延长值得一提，提示在转移性尿路上皮癌化疗的历史试验中，在早期时间节点的疗效评价替代指标和反应率不能完全捕获现代免疫治疗的益处。对免疫检查点抑制剂的反应可能延迟，显示出非典型的动力学特点。比如在主要分析中，客观反应率可以量化，但并没有比选择性PD-L1亚组中的反应率有统计学意义的升高;但是随着随访时间的延长，有数例患者有持续的肿瘤缩小，发生了新的完全和部分缓解，目前的客观反应率95%CI下限超过10%。而且甚至在缺乏RECIST反应的情况下（在稳定亚组中，中位总生存19.1个月），可见持续获益，在免疫治疗中观察到的普遍现象，但在化疗试验中不常见。累积毒性常常限制含铂类化疗只予6-8程，即使对有反应的患者也是如此；但早期的治疗中断可以影响接受免疫治疗患者的获益。未来试验需要寻求合适的长期获益评价指标和最佳替代治疗时机。

IMvigor研究是为了验证PD-L1的表达与atezolizumab疗效的相关性。与之前的报告相比，未见PD-L1表达会在有反应上有显著的提高。人群间基线特征的不同（如肿瘤负荷或只有淋巴结vs脏器转移）或统计学的假设不能有效的发现IC亚组间的差异。

既往认为TGCA亚型与生存预后差异有关，与基线肿瘤有关。在luminalII患者的样本中，生存结局与IMvigor含铂治疗的队列一致;然而与PD-L1状态相关的是，因样本量的问题，不足以在本研究中有统计学显著差异的发现。发现最高肿瘤突变负荷的患者可以从atezolizumab中获得最长生存，提示肿瘤突变负荷的阈值，在最适合肿瘤特异T细胞识别的新抗原出现前，还要提升。但是在总突变负荷与新抗原产生的随机相关性上，本研究也看到，预料中的低突变负荷的患者也有抗肿瘤反应。正如之前的发现，肿瘤突变负荷、免疫细胞上PD-L1表达、肿瘤TCGA亚型可能是独立的反应预测指标。

本实验中招募的人群值得进一步研究。在上尿路疾病，这一个过去预后差的群体，也获得了好的生存。但是在这个人群中常见的微卫星不稳定，在一些肿瘤中与检查点抑制剂的反应相关，在本研究中只在少数患者上可以见到。此外，本研究中还包括了预后差的年老、不适宜化疗的患者，而化疗对照组不会有这样的患者入组。80岁及以上的患者（本研究中占21%）的结局与有良好耐受性的意向人群相似。

总之，atezolizumab显示出良好的反应持续时间和生存，与之相伴的是临床相关毒性发生率低。本2期研究的发现，对不适宜顺铂的转移性尿路上皮癌的一线治疗选择，atezolizumab是一个值得







































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