首先和大家说一声对不起，因为最近更新翻译的文献《ImmuneResponseinBacterialandCandidaSepsis（细菌性和念珠菌性脓毒症中的免疫应答）》中Hyperinflammation部分的文字实在是太多了，再加之也有其他任务要做，就没有完成。翻译文献真的是一个苦差事，尤其是综述类文章。因为如果要做到精确翻译，第一考验的是译者的专业水平，因为很多时候老外引用的数据和结论都是没头没尾的，同一单词在不同语境也会指代不同的意义，如果译者专业水平不高，直觉不够准，翻译的就会出现错误或者歧义，而恰好我也是刚刚读脓毒症-免疫相关的文献，且没有啥学历，所以只能用第二种方法补救，就是回到参考文献中，对综述里的引用进行重新提炼，个别词汇的翻译（比如实验方法，一些生物大分子的专有名词等等）要找来相关领域的中文文章进行对照，一些生僻的科研用词也要进行转换成易理解的术语。所以我翻译的文章是很慢很慢的。但如果是我自己阅读文献，就大可不必如此考究，除非遇到自己实在不能理解的地方。翻译文献也是为能以后的低障碍阅读，增强自己筛选整合信息的能力，练习分析长难句，因为我英语实在是差。所以今天，我拿自己过去翻译的一篇文献来更新，争取明天更新一段，未完成的文献翻译我再继续慢慢翻译。请见谅肠-肾轴与脓毒性急性肾损伤

摘要：在ICU中，脓毒症是导致急性肾损伤（AKI）的主要原因，脓毒性AKI的机制复杂而且涉及诸多因素，至今都尚未完全明确。在脓毒症期间，黏膜屏障的破坏，肠道微生物群变化和易位，都可以导致全身炎症，并且可以进一步改变宿主的免疫能力和代谢稳态。这种自稳态的变化可以促使并加重急性肾损伤的发展。而急性肾损伤发展时，炎症介质和代谢产物的清除减少，将导致肠道和粘膜屏障的进一步的损伤与破坏，形成恶性循坏。因此，脓毒症中肠道的变化可以引起并加重脓毒性AKI。这种有害的肠-肾轴机制可能会是治疗的潜在靶点。本文综述并分析了脓毒性AKI与肠-肾轴之间的潜在关联。

关键词：脓毒症、急性肾损伤、脓毒性AKI、肠-肾串联（轴）、炎症

背景

急性肾损伤（AKI）是重症病人的严重并发症，其死亡率高、发生率高并会增加救治成本。脓毒症是导致ICU中急性肾损伤的主要原因，并且与脓毒症相关的急性肾损伤占所有的急性肾损伤的45%~70%。当远隔器官衰竭（如心脏、呼吸衰竭）合并急性肾损伤需要透析者，死亡率高达60%~80%。脓毒性AKI机制复杂并涉及诸多因素，其发病机制至今尚未完全明确，目前了解，微循环异常、肾小管上皮代谢功能障碍和损伤、炎症都参与到脓毒性AKI的机制之中。炎症是脓毒性AKI发生的重要因素之一。脓毒症和组织细胞水平的炎症、肾脏细胞内ATP水平降低以及线粒体的损伤密切相关。研究也已表明较高的细胞因子水平与急性肾损伤恢复慢、死亡率增加有关。胃肠道（肠道）来源的二重感染最为常见，其主要在脓毒症后期发生。机体70~80%免疫细胞和至少数百种不同的微生物于肠道聚居。在脓毒症病人中，炎症和灌注不足是肠道损伤的重要病理生理学机制。肠道损伤使肠道屏障功能受损，这可以导致细菌和毒素从肠腔转移到肠系膜淋巴和体循环。这种细菌易位可扩大全身炎症反应并导致多器官衰竭和机体死亡。这种肠道上皮、免疫系统、机体内源性微生物群和肾脏之间相互作用的失调，可能导致全身炎症的恶化、加重急性肾损伤。

图1肠粘膜屏障破坏和细菌易位对脓毒性AKI中全身炎症反应的影响。

脓毒症期间，粘膜屏障的破坏，肠道微生物的组成和毒力的变化以及微生物易位联合导致了扩大的炎症，这将进一步改变宿主免疫和代谢的稳态，改变的免疫自稳和全身炎症可以促进脓毒性AKI。

脓毒性AKI对胃肠道功能的影响

脓毒性AKI期间，增多的炎性因子、水和代谢产物向外排泄的功能受损（特别是尿素）会导致肠道损伤。具体地来说，增多的炎性因子可以损伤肠道的屏障功能并增加肠道的通透性。肠道的屏障功能依赖于“肠上皮细胞的腔面膜和邻近细胞间的紧密连接”和“连接黏附分子（JAM）”的存在，他们阻止肠腔内容物外逸到局部的肠腔以外的环境当中。在脓毒性AKI期间，增多的细胞因子可以作用在紧密连接复合物上来调节肠道通透性。当脓毒症改变紧密连接蛋白ZO-1、紧密连接体claudin蛋白的某一种或几种亚型、occludin蛋白的表达时，可能导致肠道的通透性过度增加。这种高通透性的原因也可能是JAM的组分发生改变。细胞因子激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）也能使肠道的通透性增大，MLCK使肌球蛋白轻链磷酸化，导致紧密连接的开放。MLCK活化与白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β过表达有关，最终结果是肠道通透性增加，肠道通透性的增加正反馈于全身炎症反应的扩大，全身炎症反应进一步加重肾脏损伤。在脓毒性AKI期间，代谢产物和水排泄功能障碍是直接削弱肠道的屏障作用的原因，增加肠道的通透性。在脓毒性AKI中，肾功能不全（伴随尿毒症溶质、尿素、钠、水的潴留）以及积极的液体复苏可以导致明显的肠壁水肿，这可以破坏结肠上皮的紧密连接。尿素从血液扩散到肠腔中，并通过肠道细菌产生的尿素酶代谢为氨。(CO(NH2)2+H2O→CO2+2NH3)，氨再转化为氢氧化铵（一水合氨）(NH3+H2O→NH4OH)，它能够破坏上皮细胞间的紧密连接蛋白。紧密连接蛋白的破坏引起肠腔内细菌和毒素的易位，从而促进局部和全身的炎症反应，并仅一步损害肠道的屏障功能。

图2炎症介质增多和脓毒性AKI尿素清除率降低对肠道的影响

脓毒性AKI中细胞因子水平升高可导致肠道干细胞增殖/凋亡的失调

作为病原体受体的TOLL样受体（TLR）在各种类型的上皮细胞上表达，包括肾脏和肠的上皮细胞。肠道干细胞表达TLR4，并通过TLR4受体可以调控细胞的增殖或凋亡。在细胞水平上，随着脓毒症进展，肠绒毛的隐窝明显减少，绒毛细胞发生凋亡。尽管在TLR4的介导下，上皮细胞的迁移减慢，但细胞数量的改变盖过了细胞迁移缓慢造成的影响，导致脓毒症时肠绒毛变短。同时，危重症引起黏液层的全局改变（厚度减少，管腔覆盖率降低，粘附性差）并改变了肠道的屏障功能。此外，脓毒性AKI中，细胞因子增多可以损害肠道细胞再生并通过TLR4介导细胞凋亡。炎性介质水平升高也可以直接导致肠道细胞凋亡。肠道细胞的凋亡最终可以加重肠道过度通透、细菌易位和炎症反应的扩大。总而言之，脓毒性AKI时，炎症因子水平升高、尿素及其他代谢产物和水的潴留都可以损害肠道屏障，导致肠道通透性增加。肠道屏障功能受损导致细菌和毒素从肠腔转移到肠系膜淋巴系统和体循环，这种细菌易位继而可扩大全身炎症反应，并导致多器官衰竭和死亡。

微生物组在肠-肾轴中的作用

肠道微生物组由超过万亿个微生物组成，并根据饮食、年龄、服药、疾患等情况在宿主的一生之中不断变化。越来越多的人认识到微生物组在维持人体健康方面起着至关重要的作用，微生物组中微生物的种类、数量、和功能的改变可能对危重症病人的生存起着至关重要的作用。脓毒性AKI中，炎症介质水平升高和缺血的加重可以引起肠道微生物组构成的改变。重要的是，微生物组可以调节炎症的严重程度。例如，微生物或者微生物的产物可以积极改变肠道大多数细胞区室中TLR受体的表达，这改变了宿主对微生物的感知和应答能力。外在因素（抗生素和肠外营养）和内在因素（全身炎症和肠道通透）改变了脓毒症患者肠道生理。反过来，这些改变也会影响肠道菌群的构成。严重脓毒症病人会大量丧失多种类型的肠道微生物，尤其会丧失多种类型的厌氧菌。例如，在脓毒症起病6小时后，肠道会丢失掉90%正常厌氧菌。此外，依赖肠外营养的重症脓毒症患者肠道的保护性黏液层也会变薄。这使得肠道屏障的完整性和免疫调节的短链脂肪酸（SCFAs）利用性降低。与人体共生的细菌（在脓毒症中丢失）分解多糖来产生SCFAs，SCFAs在维持免疫稳态中起重要作用。SCAFs可以增强肠上皮的屏障功能，并能激活调节性T细胞（Treg）的发育。单核细胞受到微生物群代谢产物的调节，通过干扰信号通路激活自然杀伤细胞，这在其他针对病毒干扰的免疫应答中起重要作用。有趣的是，三种微生物群产生的SCAFs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）可以改善脓毒性AKI模型的肾功能，这证明了微生物组的重要性。这种对肾脏的保护作用和局部或全身的轻度炎症、细胞的氧化应激、细胞浸润/活化、细胞凋亡有关。此外，SCFAs通过改善线粒体的生物发生来改善缺氧对肾脏上皮细胞的影响。

肠道损伤对脓毒性AKI的影响

脓毒性AKI中肠道屏障功能受损和细菌易位可以加重全身炎症，这与肾功能恢复缓慢和死亡率相关。肠道损伤后，肠道通透性增大使细菌和毒素从肠腔转移到肠系膜淋巴系统和体循环。毒素可以直接进入循环系统和/或“教育”循环免疫细胞，以致于扩大脓毒性AKI中的炎症反应，将代谢状态转变成有氧糖酵解。这些变化与细胞内ATP水平降低和肾脏线粒体损伤有关。ATP合成减少和线粒体损伤是肾功能不全和肾脏损伤的主要原因。在脓毒性AKI中，炎性因子增多（尤其是TNF-α）可通过外源性途径诱导细胞凋亡。Bcl-2水平上调阻断Bax和Bax的激活，使线粒体活性和细胞的活力得到保护，并仅一步支持内源性途径诱导细胞凋亡。

图3脓毒症AKI中肾细胞凋亡的不同途径（内在和外在）。ER：内质网

单核/巨噬细胞在肠-肾轴中的作用

单核/巨噬细胞在炎症的发生发展中起重要作用。炎症与巨噬细胞的活化密切相关：M1巨噬细胞促炎，而M2巨噬细胞抑炎并参与组织修复。感染导致单核细胞迁移并向组织器官浸润，它们通过M1或M2途径分化成病原体杀伤表型和组织修复表型。因此，限制早期巨噬细胞浸润或活化，可以成为预防或治疗脓毒症病人的急性肾损伤的新的策略。然而M2型巨噬细胞参与组织修复的信号途径还需要进一步研究。在脓毒症期间，由于肠道屏障功能受损，细菌易位和炎症扩大改变了免疫免疫微环境，其中可以确定的是肠道、肾脏或者其他远隔器官中的巨噬细胞更多的分化成为了促炎的表型。

在肠-肾轴中针对微生物组进行治疗的益处

由于肠道在炎症和脓毒性AKI的发展中起着重要的作用，因此调节肠道微生物组和屏障功能对于改善治疗效果很有意义。具体策略包括活的微生物群的摄入、添加微生物群再生所需要的营养素，外源微生物代谢产物如SCFAs的使用等。选择性消化道净化、益生菌、磷酸盐和SCFAs是这方面研究最多的干预措施。针对微生物组的治疗而有益于免疫功能，是改善脓毒症结果的有希望的策略。然而在这个治疗领域，人类的数据仍然在发展。

消化道的选择性净化

消化道的选择性净化（SDD）利用口腔和胃肠道中不能被人体吸收的微生物。七亩地在于防止潜在的细菌和病原体的继发定植和过度增殖，同事保留艳阳微生物群，从而预防重症患者严重的感染病。由于90%的正常厌氧菌群在脓毒症后迅速丢失，因此向脓毒性AKI患者给予SDD有望实现肠道屏障功能、肠道微生物组合免疫功能的重建，其目的在于打破“肠-肾轴（串联）”造成损伤的恶性循坏，避免扩大“肠-肾轴（串联）”引发的炎症。系统综述和网状Meta分析（60项临床研究和10项meta分析）表明SDD可以预防重症患者的鼻腔感染，并降低总体的死亡率。然而该层面仍然需要开展随机对照试验研究。

益生菌

益生菌是活菌和活酵母，当使用量足够时，会有益于宿主健康。益生菌的临床应用不断增多，有效的临床数据也在不断涌现。对盲肠结扎穿孔败血症小鼠模型使用益生菌鼠李糖乳杆菌GG（LGG）和长双歧杆菌（BL），可以降低其死亡率，并对脓毒症和脓毒症引起的肠上皮细胞凋亡和增殖的改变有保护作用。此外，益生菌可以减弱肠道病原菌的生长，抑制内毒素的产生，预防菌血症。越来越多的证据表明粪菌移植中增加移植的粪菌种类，在治疗复发性艰难梭菌感染方面比标准抗生素治疗的效果更加显著。

短链脂肪酸（SCFAs）

短链脂肪酸是膳食纤维通过微生物代谢得到的产物，关于短链脂肪酸研究最多的是丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。肠上皮细胞通过G蛋白耦联受体感应这些代谢产物，这些代谢产物也可以从细胞传递到细胞，从而影响肠道的神经系统和免疫系统。断链脂肪酸可以通过G蛋白耦联受体来调控调节性T细胞、中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞，实现对机体免疫稳态的调节。动物实验已经表明，微生物群代谢产生的三种短链脂肪酸（丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐）治疗改善脓毒症动物模型的肾功能障碍，其主要方式是炎症的表观遗传调节。SCFAs也可以上调5-羟色胺（5-HT）的水平。5-HT可通过增强树突状细胞介导的T细胞活化，或直接影响巨噬细胞极化和吞噬作用来增强白细胞的免疫功能。这一有前景的方向还需未来继续研究。

图4肠道细菌产生高浓度SCFAs（丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐），随后释放入血。SCFAs受体为GPR中的GPR41，GPR43，GPRA。丙酸盐是GPR41，GPR43两种受体的最有效的激动剂。乙酸盐对GPR43具有更高的选择性，而丁酸盐和异丁酸盐（烟碱）对GPR41更具选择性。GPR43选择性表达在白细胞中，并可以募集白细胞到细菌感染的部位，烟碱在单核细胞中可以抗炎。丁酸还可以抑制肥大细胞中的JunNH（2）-末端激酶的活化和细胞因子的转录。SCFAs促进5-HT的生物合成，通过5-HT7受体的信号传导增强T细胞活化，通过HTR2B和HTR7改变人巨噬细胞极化，并激活免疫应答和炎症。

其他疗法

脓毒性AKI最常见的治疗方法是连续性肾脏替代疗法（CRRT）。CRRT可以帮助去除过量的尿液毒素和钠离子。因此，CRRT可能对有利于缓解肠壁水肿，并降低细菌易位的风险;关于CRRT的未来研究应该探索这方面的可能性。

结论

脓毒症的许多方面仍未定义，并且在脓毒性AKI中，肠和肾之间的相互作用仍然是研究的热点所在。在脓毒症中，粘液屏障受到损害，肠道微生物的构成和毒力的变化以及宿主上皮细胞不能正常调节其增殖和凋亡，这些因素的综合影响使肠道功能濒临崩溃，其中逐步加重的炎症可以促进急性肾损伤的发生发展。急性肾损伤中，炎症介质不能及时清除，机体代谢产物聚积，这使全身炎症加重，损伤/炎症的恶性循坏可导致毁灭性的后果。从理论上来说，在对抗危重症时，恢复肠道功能完整、修复肠道微生物组、平衡“肠-肾”两个系统之间稳态是激动人心的治疗策略。这篇是两年前在学期中翻译的所以有些地方不是很好也找不到原文了所以请多批评指正争取明天继续更新。。。或许明天也未必能更我要去看电视剧啦啊哈哈哈哈！！！！！！　　　　　　　　　　　　　　　　


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