薛月川蔡君婷翻译赵双平校对

摘要

背景

急性肾损伤是脓毒性休克患者最常见的并发症，是死亡的独立危险因素。尽管肾脏替代疗法是严重急性肾损伤的标准治疗方法，但其理想的治疗起始时间仍存在争议。

方法

在一项多中心随机对照试验中，位于RIFLE分级系统衰竭阶段但没有与急性肾损伤有关危及生命并发症的早期脓毒性休克患者，在急性肾损伤后记录为衰竭阶段的12小时内（早期策略）或在没有发生肾脏恢复的情况下延迟48小时后接受肾脏替代治疗（延迟策略）。RIFLE分级系统衰竭阶段的特征是血清肌酐水平是基线水平的3倍（或每分升≥4毫克，每分升快速增加≥0.5毫克），尿量小于0.3毫升/千克体重每小时大于24小时或更长时间，或无尿至少12小时。主要结果是90天死亡。

结果

在第二次计划的中期分析之后，试验因无效而提前停止。共有名患者接受了随机分组;其基线特征之间没有显着的组间差异。在可获得90天随访数据的名患者中，早期策略组中的58％（名患者中的名）和延迟策略组中的54％（名患者中的名）已经死亡（P=0.38）。在延迟策略组中，38％（93名患者）未接受肾脏替代治疗。延迟策略组中17％（41名患者）的患者符合紧急肾脏替代治疗的标准。

结论

在患有严重急性肾损伤的脓毒性休克患者中，在接受肾脏替代治疗早期策略的患者与延迟策略的患者之间的90天总体死亡率没有显着差异。

急性肾损伤是重症监护室（ICU）患者感染性休克的常见并发症，并且与高死亡率有关。与败血症相关的急性肾损伤的特征在于其独特的病理生理学，急性肾损伤和脓毒性休克患者对肾脏替代治疗的反应可能与没有感染性休克的急性肾损伤患者不同。在治疗严重急性肾损伤时，是否提供肾脏替代治疗，以及何时开始治疗尚不清楚。人们普遍认为，如果存在危及生命的急性肾损伤并发症，如高钾血症或代谢性酸中毒，应立即开始肾脏替代治疗。然而，在没有此类并发症的情况下，开始肾脏替代治疗的适当时机仍不清楚。一些临床研究者已经探索了早期肾移植治疗感染性休克的策略，但是在这些研究的报告中，不管是否有肾功能衰竭都使用了血液滤过技术。最近，两项随机对照试验比较早期策略与延迟策略肾脏替代疗法，结果相互矛盾。因此，早期开始肾脏替代治疗是否有利于患者尚未确定，并且与肾脏替代治疗延迟策略相比，风险的大小（如果存在风险）尚不清楚。在这里，我们进行并报告了一项随机多中对照试验的结果，以研究脓毒性休克和严重急性肾损伤患者开始肾脏替代治疗时间对90天死亡率的影响。

方法

试验设计

在重症监护病房中早期透析与延迟透析的比较（IDEAL-ICU）是一项随机对照多中心试验，旨在比较早期策略与延迟策略肾脏替代疗法在脓毒性休克初期阶段患者中严重急性肾损伤的处理。（试验定义见补充附录中的表s1，本文全文可在nejm.org上获得。）试验设计已在之前报道过；该方案可在nejm.org.14上获得。早期策略是对RIFLE分级系统衰竭阶段但没有与急性肾损伤有关危及生命并发症的早期脓毒性休克患者，在急性肾损伤后记录为衰竭阶段的12小时内接受肾脏替代治疗。延迟策略肾脏替代疗法是48小时延迟后开始，前提如果肾功能没有自愈，并没有紧急肾脏替代疗法的指征。

试验监督

医院监督使用试验资金。独立的数据和安全监督委员会在两次计划的中期分析中审查了数据安全和结果。该试验获得了道德委员会（ComitédeProtectiondesPersonnesEstI）所有参与中心的批准。该试验由一个试验管理委员会监督。第一作者撰写了手稿初稿，由管理委员会审阅。统计分析由试验统计学家根据国际协调良好临床实践指南进行。作者保证报告分析的准确性和完整性以及试验对方案的保真度。该试验没有商业支持。

试验人群

如果患者年满18岁或以上，在脓毒性休克早期（血管加压治疗开始后48小时内）入住ICU，患者符合条件，并且急性肾损伤符合以下至少一项对于RIFLE分类衰竭阶段的标准：少尿（尿量0.3毫升每千克体重每小时，≥24小时），无尿12小时或更长时间，或血清肌酐水平为基线水平的3倍（或≥4mg/dl[≥μmol/L]，同时快速增加≥0.5mg/dl[≥44μmol/L]）。在随机分组之前或之后尽快从患者或法定代理人处获得书面知情同意书。

随机分组

随机分组通过使用Tenalea软件（FormsVisionBV）在线反应系统进行，在感染急性肾损伤后的最初48小时内确定处于RIFLE分类的衰竭阶段。随机化是在最小化技术的基础上进行的，根据中心、年龄、感染类型、脓毒症相关器官衰竭SOFA评分（范围从0到24，分数越高表明器官衰竭越严重）进行分层。患者被随机分配到早期策略组或延迟策略组，比例为1：1。INSERM临床流行病学部门管理数据并为数据和安全监测委员会生成盲法报告。

干预

在早期策略组中，衰竭期患者急性肾损伤后12小时内开始肾脏替代治疗。随机分组后，对分配到延迟策略组的患者进行密切监测，以检测标准肾脏替代治疗是否符合以下任一条件：高钾血症（钾水平6.5mmol/L），代谢性酸中毒（pH值7.15），或液体超负荷（对于利尿剂难以治疗，伴有肺水肿的血管外液体超负荷）。如果发生任何这些病症，则尽快开始肾脏替代治疗。如果这些情况均未发生，则在诊断急性肾损伤后48小时开始肾脏替代治疗。如果发生自发性肾功能恢复，则不启动肾脏替代治疗（定义为肌酐水平降低，自发性尿量恢复至每24小时ml或者接受利尿剂每24小时ml）。

肾脏替代治疗（间歇性或连续性）的选择由每个单位临床专家自行决定，但参与的临床医生必须遵守有关设置和监测方案的说明，这些说明基于国际准则。在两组中，如果发生肾功能恢复，则考虑停用肾替代治疗，如上所定义。

试验结果

主要结果是随机化后90天任何原因死亡。次要结果是28天和天死亡;随机分组后28天无肾脏替代治疗，机械通气和血管加压药的天数;ICU和医院的住院时间;整个ICU住院期间的不良事件，重点是入组后头7天内可能与急性肾损伤或肾脏替代治疗相关的并发症;入组后头7天内内体液平衡;延迟策略组需要紧急肾脏替代治疗;延迟策略组患者死亡，其中至少符合一项紧急肾脏替代治疗标准;出院时依赖肾脏替代疗法。

统计分析

考虑到90天死亡是一个二分类结果，并假设早期策略组的死亡率比延迟策略组低10个百分点（45％对55％），并且5％的患者不能够进行评估，我们估计需要招募名患者（每组名）以提供80％的统计功效，双侧α水平为0.05。计划进行两次中期分析。在这两次中期分析中，随机分组的两组患者90天死亡率用卡方检验比较，α水平为0.，以避免改变最终初步分析的显著性水平。

初步分析根据意向性治疗原则进行。分类变量表示为数字和百分比;连续变量表示为平均值和标准偏差或中位数和四分位数范围。在双变量分析中使用相应的检验比较分类变量和连续变量。对于两组90天死亡比例的主要比较，我们使用卡方检验。根据中心进行进一步分层logistic回归分析，调整基线预后因素（在随机分组前24小时内是否存在慢性肾衰竭以及是否暴露于羟乙基淀粉）。

在二级分析中，评估了28天和天的死亡比例，并使用Kaplan-Meier方法绘制相应的存活概率。从记录急性肾损伤到开始肾脏替代治疗的时间、ICU和住院时间、以及不使用机械通气、血管加压药和肾脏替代治疗的天数均表示为中位数和四分位数，并使用Mann-Whitney检验。我们通过计算两组患者中符合紧急肾脏替代治疗标准的百分比，以及严重代谢紊乱、液体超负荷引起的肺水肿、需要增加血管加压剂剂量或重新引入血管加压药以维持动脉低血压，严重的症状性心律失常和严重的出血，来评估安全性，并应用适当的检验方法来比较百分比。

使用SAS软件9.3版（SASInstitute）进行分析。对于所有分析，显着性水平设定为0.05。鉴于主要结果为阴性，次要结果应视为探索性结果，不应用于推断治疗差异。

结果

试验招募

该试验于年7月至年10月在法国的29个ICU（22医院和7医院）进行。共有名被评估的患者符合纳入标准，其中名患者接受了随机分组;名患者被分配到早期策略组，名被分配到延迟策略组（图1）。在第二次中期分析之后，独立数据和安全监督委员会认为完成试验招募不太可能显着改变试验结果，建议停止试验。在第二次中期分析中，当建议因无效而终止试验时，计算的条件把握度为51.44%（详情见补充附录中的中期分析部分）。

基线特征

各组间的基线特征无显着差异（表1）。此外，急性肾损伤的诊断标准在两组之间没有差异。延迟策略组慢性肾功能衰竭发生率较高，早期策略组肾毒性药物暴露率较高，但差异无统计学意义

启动肾脏替代治疗

几乎所有分配到早期策略组的患者都接受了肾脏替代治疗（例患者中有例[97％]）。在延迟策略组中，名患者中的名（62％）接受了肾脏替代治疗;其余93例患者中，70例（29％）因为肾功能自发恢复未接受肾脏替代治疗，21例（8％）在肾脏替代治疗开始前死亡，2例（1％）未接受肾脏替代治疗有其他原因。

从诊断急性肾损伤到开始肾脏替代治疗的中位时间在早期策略组中为7.6小时（四分位间距，4.4至11.5），在延迟策略组中为51.5小时（四分位间距，34.6至59.5）（P0.）。延迟策略组的41名患者（17％）符合紧急肾脏替代治疗的标准，因此在48小时延迟发生之前接受了肾脏替代治疗。

主要结果

对于名患者（98％），90天的随访数据可用。早期开始肾脏替代治疗并未导致90天死亡率低于延迟策略组;早期策略组中名患者中有名（58％）死亡，延迟策略组中名患者中有名（54％）死亡（P=0.38）（表2）。根据中心的进一步分层和对先前存在的慢性肾衰竭和暴露于肾毒性剂的调整没有改变结果。

次要结果

延迟策略组无肾脏替代疗法的天数（中位数天数16天;四分位数间距2至28天）显着大于早期策略组（中位数天数12;四分位数间距1，25）（P=0.）。两组在其他次要结果方面没有显着差异，即28天和天的死亡率，不使用机械通气和血管加压药的天数，ICU和住院时间的长短。使用Kaplan-Meier方法估计的总体存活率如图2所示。幸存者在28天时对肾脏替代疗法的依赖率在各组之间没有显着差异（早期策略组为13％，延迟策略组为12％;P=0.89）。补充附录中的表S8提供了肾脏替代治疗技术和设置的详细信息。

安全

在延迟策略组中，41名患者（17%）出现至少一个符合紧急肾替代治疗标准的情况，其中28名患者死亡。入组后前7天观察到的代谢异常在延迟策略组中比在早期策略组中更常见;延迟策略组的9名患者（4％）患有严重的高钾血症（中位钾水平为7.0mmol/L，四分位数间距6.7至7.3），而早期策略组中没有患者出现高钾血症（P=0.03）（表3）。其他不良事件组间无显着差异。

液体平衡

在随机分组前24小时，入组后48小时或7天时，各组之间的液体平衡无显着差异。

讨论

我们的试验解决了肾脏替代治疗的时机问题，特别是在感染性休克早期阶段的严重急性肾损伤患者的同质人群中。在这一人群中，早期开始肾脏替代治疗的策略并未导致90天死亡率低于肾脏替代治疗的延迟48小时策略。延迟策略组较少使用肾脏替代治疗;38％的患者未接受肾脏替代治疗（其中75％的患者自发恢复肾功能）。总体死亡率为55％，完全符合我们的假设（该假设基于公布的数据）。

最近，两项随机对照试验探讨了肾脏替代治疗开始时间的问题，但结果却相互矛盾。我们的结果与Gaudry及其同事报道的相似，纳入多名因肾病急性肾损伤入住ICU的患者：改良KDIGO分级第3阶段（血清肌酐3倍于基线水平或≥4mg/分升，尿量0.3ml/每小时千克，≥24小时，或无尿≥12小时;分期为1至3级，较高阶段表示更严重的肾损伤）;将早期肾脏替代治疗策略与只在满足预先指定的标准时才进行的延迟策略比较，他们发现在60天时死亡率没有显着差异。一项涉及名脓毒性休克患者的事后分析结果与之相似。第二项试验是一项单中心随机对照试验，共纳入名KDIGO2期急性肾损伤患者（血清肌酐水平为基线水平2.0至2.9倍或尿量0.5ml/kg/小时≥12小时），并显示相反的结果---早期启动组的90天死亡率显着低于延迟启动组的死亡率。纳入标准和透析技术的差异可能解释了该试验与我们目前试验之间结果的差异。

在急性肾损伤中早期开始透析的潜在优点是它可以改善酸碱、电解质和液体平衡，从而预防急性肾损伤的更严重并发症，并且还可能增加毒素的去除。然而，在我们的试验中，我们并没有观察到早期策略较延迟策略的死亡率低。因此，我们的结果并未证实我们的假设，即早期肾脏替代治疗策略可以改善这一特定人群的体液平衡和结果。可能的解释是，在感染性休克的早期阶段血流动力学不稳定的患者中，肾脏替代治疗的液体移除并不容易或安全，因此更早开始这种治疗不会改善体液平衡。

我们的研究结果表明，过早开始肾脏替代治疗可能会不必要地将可能自发恢复肾功能的患者暴露于肾脏替代治疗的副作用。事实上，延迟策略组中29％的患者不需要肾脏替代治疗，因为他们有自发的肾功能恢复，尽管这些患者中有26％（70名患者中的18名）随后死亡，这与其他研究中的比例相似。正如在最近的研究中观察到的，如果肾脏替代治疗推迟至48小时之后，可能会有更多的患者自发恢复肾功能。延迟策略组符合紧急肾脏替代治疗标准（占68％[41名患者中的28名]）的患者死亡率高于不需紧急肾脏替代治疗的患者。然而，这些并发症的发生可能是因为患者有更严重的潜在疾病，我们不能断定死亡与肾脏替代治疗的延迟有关，也不能断定早期开始肾脏替代治疗可以挽救病人。

虽然我们的试验没有显示在没有紧急指征的情况下加快肾脏替代治疗的开始有任何益处，但我们的结果不能解释为鼓励无限期推迟肾脏替代治疗。相反，我们的数据表明，只要注意可能符合紧急肾脏替代治疗标准的患者，如果肾脏替代疗法推迟至少48小时，死亡风险不会增加。

我们的试验有一定的局限性。首先，我们使用RIFLE分级的衰竭阶段来识别符合条件的患者。在设计试验时，RIFLE是用于鉴定急性肾损伤患者的最常用分级标准。然而，研究表明，RIFLE并不像最新的分类系统那么敏感。此外，衰竭阶段不一定是为了确定需要肾脏替代治疗的患者。第二个限制是仅选择48小时的延迟时间，这可能不足以使某些患者恢复肾功能或检测肾替代治疗的早期和延迟策略之间的差异。然而，我们认为，对于那些真正需要肾脏替代治疗的患者来说，更长时间的延迟是不对和不安全的。

总之，本试验表明，在没有立即危害生命的严重急性肾损伤并发症的脓毒性休克合并严重肾损伤患者，早期开始肾脏替代治疗策略与延迟启动策略之间的死亡率没有显着差异。

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