低温的生理反应(Ⅱ)

原作者：ThomasWood,MarianneThoresen

编译：锈刀十一

4代谢

作为一种神经保护疗法,围产期窒息后TH的主要有益的生理效应是降低脑和全身的代谢。核心温度每降低1℃，基础和脑代谢率降低5-8%。随着代谢率的降低，葡萄糖，氧气和高能量磷酸盐的利用率下降缓解了窒息后继发的能量衰竭。在成年人和动物模型中，低温减少胰岛素释放和降低胰岛素敏感性，并增加胰高血糖素分泌，导致高血糖风险的不当影响。因此，一些学者认为，高血糖可以作为新生儿窒息接受TH治疗的结果（因为它在成人一样），然而很少有数据去证实它。而迄今为止的试验数据往往侧重于低血糖预防，而不是高血糖，TH似乎并没有增加治疗HI脑病的婴儿血糖异常的风险。实际上，轻度低温在围产期窒息后不会引起明显的高血糖，血糖异常可能是由于缺氧损伤的严重程度，因为较低的血糖水平与Apgar评分和Apgar评分相关脑病的等级有关。

虽然大鼠的Vannucci模型中，在新出生的接受HI（由于缺氧期间糖酵解底物的可用性增加）的幼鼠已经显示出intra-insult的高血糖具有神经保护作用，损伤后的高血糖与新生儿动物缺氧性脑损伤模型和小儿脑损伤的不良预后相关。类似地，新生儿的病理性低血糖是围产期脑损伤的自身危险因素，如果不能快速纠正，可能加剧脑的能量衰竭。为了支持这些研究，结果表明,减少血糖变异性可改善窒息新生儿的预后。由于缺氧会通过无氧呼吸而消耗掉肝脏和肌肉糖原储备，首先，一个生病的新生儿具有升高血糖的能力可能意味着轻度的缺氧性损伤，这是值得思考的，在TH期间高血糖是一个好兆头。然而，明智地监测血糖可能是影响预后的一个重要因素,而为了防止低血糖(或由于镇静不足时儿茶酚胺释放引起的)的医源性高血糖在理论上可能会加重脑损伤。

当提及低温的生理作用时，会想到引起氧离曲线“左移”，经常讨论的原因包括较低的温度，较低PCO2以及降低的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）浓度下降，和PH（H+增加）降低。然而，它忽略了一个事实，由于胎儿血红蛋白的存在而新生儿氧离曲线已经向左移动，（胎儿血红蛋白）这是为了在缺氧的胎盘环境中最大限度地提高氧的结合力。新生儿体内超过80％的血红蛋白是胎儿血球蛋白，其对PCO2，pH和2,3-BPG的变化而反应低下。低温对胎儿氧离曲线的影响尚不清楚。尽管如此，即便是代谢和体温的降低对氧离曲线的影响甚微，也可能导致氧气不能很好地从血红蛋白中释放到组织。氧气释放障碍，是局部脑血氧饱和度增高而HI脑病的不良结局的原因，也是为什么有些研究显示，在有和没有缺氧性损伤的低温的新生儿和儿童中，乳酸水平升高或延长的原因。这与动物模型数据不符，表明低温期间，在全身HI后，幼猪的大脑和血中乳酸水平没有差异，而单侧HI后大鼠脑和血液中的乳酸更低以及更延后。由于低温对乳酸水平的影响不确定，该领域的作者们往往很快会说，低温的试验没有增加酸中毒的风险。然而，产生乳酸盐本身并不引起酸中毒。事实上，丙酮酸向乳酸转化会消耗质子（H+）。传统上在无氧呼吸期间诱发酸中毒的一些过程（细胞内磷酸肌酸消耗，其通过水解ATP增加[H+];细胞内K+丢失，通过增加水的分解而增加[H+]；温度增加,通过降低水的中性点来降低pH值），这些都可以通过降低温度来改善。没有缺氧诱发的酸中毒可能会造成对TH时组织缺氧的忽视。然而,关于在分娩后窒息的新生儿中,氧输送与氧需求和相关乳酸生产(无或无酸中毒)之间可能是不匹配的，目前缺乏相关研究。

5.对大脑的影响

脑血流（CBF）和代谢（通过产生的CO2）与核心温度相藕联。与脑代谢速率一样，每降低1℃，脑血流减少~5％。然而，这些改变并不是在整个大脑中同时发生的。新出生的狗在降温至20-21℃时，，大脑皮层和脑干的CBF下降了80％，而枕部脑白质减少了50％。类似地，每下降1℃，皮层的代谢率比额叶白质的代谢率下降快7.7％。在缺氧性高血钾的背景下的进行TH治疗的新生儿，脑血流占CO的比例越高，预后越差。这可能是由于围产期窒息后血管反应性减退或消失，它与神经系统结局恶化相关，而TH可能会改善它。

与代谢一样，温度与脑电图（EEG）的电压之间存在线性关系。健康的仔猪，4℃的低温会以0.6μV/℃的速度降低EEG背景电压（基线30μv）。临床上，为便于解读，动态跟踪的脑电图经常被转换为一个幅度集成的脑电图（aEEG）。低于23℃的深低温会造成aEEG彻底地低平，但是，除非33.5℃以下，脑电图很少会发生改变。一个降温和复温的，麻醉的仔猪的aEEG实例如图1所示。新生儿ECMO的研究发现,核心温度降至34℃48小时对动态脑电图没有影响,这表明在TH期间解读动态脑电图时不需要考虑其他情况。

然而，低温已被证明可以减少深度睡眠所花费的时间（安静睡眠，QS）。防止进入QS，这可能是对低温的生理反应，因为这是一个与更低的代谢率相关的状态。因此，TH可能延迟窒息新生儿出现正常睡眠-清醒周期（SWC）。由于正常的SWC对于良好结局似乎是重要的，可能是低温期间QS再加上CBF的减少实际上损害了胶质淋巴系统对血管周围的可能有害的代谢废物的清除，而这种清除是睡眠依赖性，逆行性，动脉驱动的。如果我们更多地了解睡眠（和麻醉）如何驱使大脑清除代谢废物，低温，睡眠和麻醉/止痛对受损脑的恢复的相互作用将变得越来越重要。

图。1出生24小时的麻醉仔猪在深低温（20℃）期间振幅整合脑电图（aEEG的）与脑温相关的变化。红线表示中脑温度，其与直肠（核心）温度（虚线蓝线）非常吻合。猪的常温是39℃。基线电压没有显著的改变，直到核心/中脑温度降幅5℃（34℃）。

6.血液学

低温有可能广泛地影响血液学参数，特别是凝血和白细胞功能，这可能使低温的婴儿出血和感染的风险增加。

低温似乎改变血小板活化和增加血小板聚集，以及降低凝固和纤溶级联反应的动力学，特别是当核心温度低于34℃时。然而，许多关于低体温和凝血的数据来自于体外循环或创伤后出现低体温的成年人，其中低温与出血风险增加相关。

在窒息婴儿中，长时间缺氧的作用可能在开始降温之前已经改变了凝血环境。窒息婴儿似乎有发生中度血小板减少症的趋势。窒息也是影响重症监护病房中婴儿血小板减少症和弥漫性血管内凝血（DIC）的主要危险因素。在这些新生儿中，血小板计数将在血小板输注后迅速降低（24-48小时内），提示血管内扣留和破坏的增加。虽然荟萃分析表明，在低温试验期间凝血病并没有增加，低温新生儿血小板减少的风险也有增加。然而,有一项研究表明,TH可以改善窒息新生儿的凝血参数(而不是恶化)，只有临床有指征时，才需要给予适当的血液制品。一个重要因素是窒息后存在酸中毒。溶液中的血小板带负电荷，但随着pH降低，电荷变得更加中性。这可以减少血小板之间的相互排斥，增加血栓形成的可能性。围产期窒息也与出血时间延长以及内皮功能障碍有关。因此，人们期望最严重婴儿的最严重凝血障碍与低温治疗无关。

同样，理论上，在体温过低期间感染和败血症的风险会增加。在HI后的全脑损伤引起广泛的炎症,趋化因子释放,并激活先天和适应性免疫系统。低温已经显示出延缓促炎性细胞因子[白介素（IL-6），IL-8，IL-10，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）]释放，减少嗜中性粒细胞数目和功能，并且削弱白细胞趋化性和吞噬作用。然而，这种对HI损伤的免疫反应的抑制作用似乎是有益的。例如，在窒息婴儿中，高水平的IL-6和MCP-1预示不良结果。这种免疫抑制作用的推论，至少在成年人中，心脏骤停后的TH与肺炎和败血症的风险增加有关。在窒息的新生儿，TH对炎性反应和感染的风险影响鲜有很好的研究。然而，与血液功能一样，HI损伤的严重性可能是随后的免疫功能减退的程度所决定的，因为结局差的患者的WBC水平中位数较低。

对于任何可能感染的早期诊断似乎变得越来越重要，因为近来已经显示，在感染易感的新生儿HI动物模型和成年细菌性脑膜炎中，低温加上感染会导致更差的结局。这表明具有容易感染的新生儿不应该进行降温（治疗）。然而,由于低温婴儿在治疗期间可能有明显较低的中性粒细胞、单核细胞和总白血球计数,并且也会延缓围产期窒息后的炎症c-反应蛋白(CRP)上升,基于当前可用标记的感染，在低温期间临床医生的诊断能力将会严重受损。因此，目前的做法是所有患脑病的新生儿都予以抗生素治疗,直到获取血液培养的结果。这种经验抗生素使用的长期影响目前尚不清楚,需要进一步调查。例如，早期抗生素治疗与肠微生物种类的变化之间的关系，这可能会改变全身碳水化合物和脂肪酸代谢，导致代谢疾病风险增加。这表明，需要更可靠的早期感染标志物，以及只用于最大感染风险、必须使用的窒息新生儿的目标性抗生素治疗。

原创声明：

中国冷静治疗研究组

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